Микрофлюидный чип
Микрофлюидный чип — это сеть микроканалов, вытравленных или отлитых в материале подложки (стеклянной, кремниевой или полимерной). Как минимум один размер канала находится в диапазоне от микрометра до десятков микрометров.
Микроканалы соединяются вместе для смешивания, перекачки, сортировки или для контроля биохимической среды. Для связи с внешним миром на чипе имеют входы и выходы. Через них в чип вводятся и удаляются жидкости или газы. Это происходит через трубки, адаптеры шприцов или простые отверстия с помощью регуляторов давления, шприцов-насосов, перистальтических насосов или гидростатическим давлением. Первые микрофлюидные чипы были изготовлены фотолитографией. В настоящее время благодаря развитию процессов осаждения и электроосаждения, травления, склеивания, литья под давлением, тиснения и мягкой литографии стало возможно использование разнообразных материалов для микрофлюидных чипов, таких как полимеры, керамика, стекло, кремний и металл. |
Различные материалы чипов позволяют получить специфические оптические характеристики, биологическую или химическую совместимость, более быстрое прототипирование, более низкие производственные затраты, возможность электронного зондирования. В настоящее время многие исследователи отдают предпочтение полимерным чипам и технологии мягкой литографии из-за простоты использования, и быстрого процесса производства. Для мягкой литографии достаточно небольшого пространства под вытяжкой, инструментов для быстрого прототипирования полимеров, оценки и получения результатов. |
Микрофлюидика может рассматриваться как наука - изучать поведение жидкостей в масштабах микроканалов, так и как технология - производство микрофлюидных устройств для таких применений, как лаборатория на чипе.
История возникновения микрофлюидики
Микрофлюидика развивалась благодаря технологиям, разработанным для миниатюризации транзисторов и изготовления микропроцессоров, они позволили изготавливать микроскопические каналы и интегрировать их в микросхемы. В 50-е годы были изобретены первые транзисторы. Изготовленные в блоках из полупроводников, они постепенно вытеснили лампы, ранее применявшиеся при изготовлении электронных устройств. В 60-е годы космические исследования дали возможность финансировать исследовательские программы по миниатюризации компьютеров и выводить их в космос.
Первый транзистор (реплика) |
Промышленный микропроцессор |
Пример МЭМС |
Развитие таких технологий, как фотолитография, позволило миниатюризировать и интегрировать тысячи транзисторов на полупроводниковых пластинах, в основном на кремниевых. Эти исследования привели к созданию первых интегральных схем, а затем и первых микропроцессоров. В 80-е годы использование методов травления кремния, разработанных для микроэлектронной промышленности, позволило изготовить первое устройство, содержащее механические микроэлементы, интегрированные на кремниевой пластине (МЭМС).
В 90-е годы многие исследователи использовали МЭМС в биологии, химии и биомедицине, для управления движением жидкостей в микроканалах, и внесли значительный вклад в развитие микрофлюидики. Была разработана лаборатория на чипе, интегрирующая почти все процессы, необходимые для полных биологических, химических и биомедицинских протоколов, на одном микрофлюидном чипе. В то время большинство микрофлюидных устройств все еще делалось из кремния или стекла и, таким образом, требовало тяжелой инфраструктуры микроэлектронной промышленности.
Стеклянный микрофлюидный чип |
Микрофлюидный чип из полимера/стекла |
Полимерный блок |
В начале 2000-х годов технологии, основанные на формовании микроканалов в полимерах, пережили сильный рост. Снижение себестоимости и сокращение сроков изготовления этих приборов позволило большому количеству лабораторий проводить исследования в области микрофлюидики. Сегодня тысячи исследователей работают с микрофлюидными устройствами в областях биологии, химии и биомедицины.
Как построить микрофлюидный чип?
Простейшее современное микрофлюидное устройство состоит из микроканалов, отлитых в полимере, который прикреплен к плоской поверхности, например, к предметному стеклу. Полидиметилсилоксан (PDMS) наиболее часто используемый полимер для микрофлюидных чипов. Он прозрачный, биосовместимый, деформируемый и недорогой эластомер. Его легко формовать и прикреплять к стеклу. Изготовление простого микрофлюидного чипа требует нескольких этапов. Здесь описано изготовление микрофлюидного чипа методами мягкой литографии [1].
Проектирование микрофлюидных каналов
Изготовление микрофлюидного устройства начинается с проектирования микрофлюидных каналов с помощью специального программного обеспечения (AUTOCAD, Illustrator, LEDIT...). Затем, в чистой комнате, это переносится на маску: хромированные стеклянные пластины или пластиковые пленки. Таким образом, микроканалы печатаются УФ-непрозрачными чернилами (если подложка представляет собой пластиковую пленку) или травятся (если подложка представляет собой хромированную стеклянную пластину).
Фотолитографическая маска выполнена на стеклянной подложке с травленым хромом
Изготовление микрофлюидных шаблонов методом фотолитографии
Происходит перенос паттерна микроканалов с маски на шаблон. Эти реплики позволят вырезать каналы в будущем материале микрофлюидных чипов.
(1) Необходимый слой резины наносится на плоскую поверхность, часто кремниевую пластину, толщина слоя определяет высоту микрофлюидных каналов.
(2) Резина, защищенная маской с микроканальным паттерном, частично подвергается воздействию ультрафиолетового излучения. Та часть, что не защищена маской подвергается воздействию ультрафиолетового света и отверждается.
(3) Шаблон окунается в растворитель, который травит участки смолы, не подвергавшиеся воздействию ультрафиолетового излучения.
(4) Затем шаблон обрабатывается силаном, чтобы облегчить снятие отлитых микрофлюидных устройств.
Литье микрофлюидных чипов
(1) Литье позволяет массово производить микрофлюидные чипы пошаблону.
(2) Смесь полидиметилсилоксана и сшивающего агента (для отверждения) заливают в форму и нагревают при высокой температуре.
(3) Как только полимер затвердеет, его можно снять с формы. Мы получаем реплику микроканалов.
(4) Чтобы обеспечить возможность введения жидкостей через соединительные трубки, пробиваются входы и выходы микрофлюидного устройства.
(5) Поверхность полимерного блока с микроканалами и предметное стекло обрабатываются плазмой.
(6) Плазменная обработка помогает склеивать стекло и полимер.
Теперь чип готов к подключению к резервуарам и насосам с помощью микрофлюидных трубок, чаще всего используются трубки Tygon и тефлоновые трубки.
Интегрирование сложных функций
Микрофлюидные устройства могут быть интегрированы с электродами, наноструктурами, и др., с помощью осаждения тонких пленок, плазменного травления, самосборки монослоев.
Применение микрофлюидных устройств
Основные применения микрофлюидной технологии:
- В биомедицинской области: лаборатории на чипе позволяют интегрировать множество медицинских тестов на одном чипе.
- В исследованиях клеточной биологии, потому что микроканалы имеют тот же размер, что и биологические клетки. Таким образом, микрофлюидные чипы позволяют легко манипулировать отдельными клетками и быстро менять лекарственные препараты.
- В кристаллизации белка, поскольку микрофлюидные устройства позволяют генерировать на одном кристалле большое количество параметров (температуру, рН, влажность…)
- А также многие другие области: скрининг лекарств, тесты на глюкозу, химический микрореактор, электрохимия, микропроцессорное охлаждение.
[1] Xia, Y. & Whitesides, G. M. Soft Lithography. Angew. Chem. Int. Ed. 37, 550–575 (1998).